2 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Селективные иммунодепрессанты ревматоидный артрит

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

(циклоспорин А, такролимус, микофенолата мофетил).

Ингибиторы кальцинейрина – циклоспорин А и такролимус селективно подавляют активность и пролиферацию Т-лимфоцитов (преимущественно Т-хелперов) и угнетают выработку провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-2.

Циклоспорин А (сандиммун) – полипептид грибкового происхождения, синтезированный в 1980 г, используется в трансплантологии для предотвращения отторжения трансплантата. В последние десятилетия широко используется для лечения стероидочувствительных форм ХГН при возникновении осложнений ГКС-терапии или повторных рецидивах НС. При этом полная ремиссия НС развивается у 50-70% взрослых.

Установлено, что кроме противовоспалительных эффектов, ЦсА способен восстанавливать отрицательный заряд БМК и уменьшать её порозность, поэтому в последние годы его используют для лечения синдрома Альпорта и диабетической нефропатии.

Доза циклоспорина А при лечении ХГН: 2,5-5 мг/кг в сутки перорально, длительность приема – от 6 месяцев до 2 лет.

Побочные эффекты ЦсА:нефротоксичность, АГ; гепатотоксичность; гиперплазия дёсен; тремор; повышенный риск развития сахарного диабета, гиперкалиемии, ацидоза, гиперурикемии, тромбозов и онкопатологии.

Нефротоксичность — самый серьёзный побочный эффект ЦсА. Азотемия повышается вначале из-за возникновения спазма, а затем – развития гиалиноза приносящих артериол клубочков и прогрессирующего фиброза интерстиция. Циклоспориновая нефротоксичность является дозозависимой и зависит от концентрации ЦсА в крови.

Подбор дозы ЦсА начинают с 2,5 мг/кг веса в сутки, суточную дозу делят на 2 приема через 12 часов. В течение первой недели определяют концентрацию ЦсА в крови: норма у взрослых – от 70 до 180 мг/мл, у детей – 50-125 мг/мл.В дальнейшем концентрация ЦсА в крови контролируется ежемесячно. Одновременно с ЦсА всегда назначается 15-30 мг преднизолона перорально. Если через 6 месяцев эффекта нет – ЦсА отменяется. При наличии положительного эффекта лечение в прежней дозе продолжается до 1 года, далее дозу ЦсА медленно снижают до поддерживающей (около 50 мг/сутки). Общая длительность лечения – около 2-х лет.

При повышении АД на фоне приема ЦсА рекомендуется прием дигидропиридиновых БКК (амлодипин, фелодипин), снимающих спазм приносящей артериолы клубочка и препятствующих развитию циклоспориновой нефротоксичности.

Гепатотоксичность. ЦсА элиминируется печенью через желчные пути. Во время терапии ЦсА требуется регулярный контроль трансаминаз, при повышении – отмена препарата. Активность хронических гепатитов В и С, подтверждённая ПЦР ДНК+ является противопоказанием к приему ЦсА.

Гиперплазия дёсен возникает у 30-40% больных, получающих ЦсА, усиливается при назначении БКК. Рекомендуется чистить зубы 4 раза в день, применять метрагил-гель, лечить парадонтоз.

Тремор – проявление нейротоксичного эффекта ЦсА, наряду с бессонницей и раздражительностью. Проходит после отмены препарата. К обратимым реакциям относятся гинекомастия (у мужчин); у женщин – гипертрихоз, алопеция.

Метаболические осложнения. Возможно развитие сахарного диабета, гиперлипидемии, гиперурикемии (особенно при сочетании с диуретиками), гиперкалиемии и ацидоза.

Повышенный риск тромбозов во время терапии ЦсА обусловлен повышением агрегации тромбоцитов.

Повышенный риск развития онкологических заболеваний: саркомы Капоши, рака кожи, рака почки.

Во время беременности возможен тератогенный эффект.

Контроль безопасности лечения ЦсА:

— нефробиопсия перед назначением ЦсА для исключения выраженного фиброза интерстиция;

— контроль АД ежедневно;

— осмотр нефролога ежемесячно,

— контроль концентрации ЦсА в крови ежемесячно (целевой уровень: 70-180 нг/мл);

— контроль уровня креатинина, СКФ и калия крови – ежемесячно.

— Контроль уровня трансаминаз, глюкозы крови, общего белка крови, мочевой кислоты, липидов, общего анализа крови и мочи, суточной потери белка.

— перед началом лечения и затем раз в 6 месяцев – ПЦР на активность выявленных хронических вирусных инфекций: гепатита В и С, цитомегаловируса и др.

— при лечении ХГН более года рекомендуется повторная нефробиопсия для выявления признаков хронической циклоспориновой нефротоксичности.

Такролимус (програф) – наряду с циклоспорином А является селективным цитостатиком из группы ингибиторов кальцинейрина. В основном используется в трансплантологии. Для лечения ХГН используется редко, в дозе 0,15 мг/кг в сутки в сочетании с преднизолоном 0,5-1 мг/кг в сутки). Полные ремиссии достигнуты у 40 % больных, не отвечавших ранее на патогенетическую терапию. Побочные эффекты те же, что у циклоспорина А, но в целом такролимус более токсичен.

Микофенолата мофетил (селлсепт, майфортик) — селективный цитостатик, также использующийся в трансплантологии, а в течение последнего десятилетия – и в консервативной нефрологии. Показанием к назначению ММФ считают первичный ХГН, резистентный к ГКС и циклофосфамиду, а также волчаночный нефрит. ММФ блокирует синтез нуклеотидов, нарушает пролиферацию лимфоцитов и синтез антител В-лимфоцитами.

Начинают подбор дозы ММФ с 1 г/сутки перорально; частым осложнением является диарея. В течение месяца дозу наращивают до 2 г/сутки (на 2 приема). Рекомендуется одновременный прием преднизолона в дозе 15-20 мг для усиления иммуносупрессивного и противовоспалительного эффекта. Для развития стойкой ремиссии рекомендуется длительное лечение ММФ: не менее года в дозе 2 г/сутки, далее с постепенным снижением до 1 г/сутки еще 6-12 месяцев (общая длительность лечения 1,5-2 года). ММФ не вызывает АГ, не нефротоксичен.

Побочные эффекты селлсепта:

гипергликемия, анемия, вирусные инфекции, гепатотоксичность, диспепсии, нейротоксичность, развитие фиброза легких, онкогенный эффект (повышенный риск развития гемобластозов).

Контроль безопасности терапии селлсептом:

— осмотр нефролога ежемесячно;

— контроль уровня общего анализа крови, глюкозы, трансаминаз, липидов, общего белка крови, суточной потери белка с мочой, азотемии – ежемесячно.

— раз в 6 месяцев ПЦР ДНК на активность вирусных инфекций (гепатитов В и С, цитомегаловирусной, герпетической, Эпштейна-Барр).

— через 3 месяца у некоторых больных на фоне приема ММФ появляется сухой кашель, одышка. Необходимо рентгеновское исследование лёгких; при выявлении интерстициальных изменений (фиброза легких) показана отмена ММФ.

При назначении майфортика 1 таб = 1 таб селлсепта.

АНТИЦИТОКИНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ И

M-TOR ИНГИБИТОР

Перспективы иммуносупрессивной терапии ХГН связаны с появлением антицитокиновых препаратов и m-TOR-ингибитора.

Антицитокиновые препараты представляют собой моноклональные антитела к различным медиаторам вопаления или их клеточным рецепторам.

Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-альфа или клеточным рецепторам к нему: инфликсимаб (римикейд), лефлуномид, этанерсепт— эффективны при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите. В нефрологии применяют при вторичном системном амилоидозе; а также при БПГН, АНЦА-ассоциированных васкулитах и волчаночном гломерулонефрите в случае, если иммунодепрессанты 1 линии (ГКС и ЦФ) неэффективны или плохо переносятся.

Лефлунамид используют по 5-25 мг/сутки перорально. Побочные эффекты: тошнота, рвота, гепатотоксичность, супрессия костного мозга. Не имеет тератогенного и онкогенного эффекта.

Римикейд используют в лечении вторичного системного амилоидоза, осложнившего ревматоидный артрит. Вводят внутривенно по 3 мг/кг на 0 – 2 – 6 неделе и затем – каждую 8-ю неделю (до 6 введений), в сочетании с метотрексатом. Лечение может осложняться появлением антител к ДНК, АНФ, фосфолипидам (волчаночноподобным синдром).

Читать еще:  Лечение ревматоидного артрита в санаториях урала

Моноклональные антитела к CD20 рецепторам В-лимфоцитов — Ритуксимаб (мабтера): успешно применяют при мембранозной нефропатии, волчаночном нефрите, криоглобулинемическом васкулите с поражением почек. Селективно подавляет пролиферацию и активность В-лимфоцитов, успешно применяется в лечении В-клеточных лимфом. В нефрологии применяется в дозе 375 мг/м 2 : 1 или 2 инфузии с интервалом с 3-4-6 месяцев. У некоторых больных МН и ФСГС однократного введения ритуксимаба достаточно для получения ремиссии.

Побочные эффекты ритуксимаба: лихорадка, миалгии, тошнота и рвота (в случае цитолиза большого количества В-клеток). Для профилактики перед инфузией вводят ГКС и антигистаминные. Другие осложнения: вторичные инфекции, тромбоцитопения, анемия; тератогенный эффект.

Моноклональные антитела к рецептору ИЛ-2: даклизумаб, базиликсимаб – используются в трансплантологии для подавления острого криза отторжения трансплантата.

Моноклональные антитела к С5-фракции комплемента — экулизумаб. С5 компонент системы комплемента входит в «мембран-атакующий комплекс», повреждающий при тяжелых ГН базальную мембрану. Экулизумаб, блокирующий важное звено патогенеза ГН, рассматривается как перспективный препарат для лечения аутоиммунных заболеваний. Предполагается его использование для лечения МКГН 2 типа (болезни плотных депозитов).

Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ — конструкции, предназначен­ные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.

Поперечные профили набережных и береговой полосы: На городских территориях берегоукрепление проектируют с учетом технических и экономических требований, но особое значение придают эстетическим.

Общие принципы терапии ревматоидного артрита. Иммунодепрессанты

Благодаря своим цитостатическим свойствам иммунодепрессанты дают неспецифический анти­воспалительный эффект за счет тормозящего действия на клеточ­ную (пролиферативную) фазу воспаления. В отличие от преж­них представлений, подавление воспалительного процесса про­исходит неодновременно с явной иммунодепрессией, а иногда достоверных признаков последней по общепринятым иммунологическим показателям вообще не наблюдается.

Мы не рекомендуем назначать без особых показаний (неэффективность всех осталь­ных препаратов) ранее очень популярный иммунодепрессант хлорбутин (лейкеран), на фоне лечения которым в наших наблю­дениях у 4 больных развились злокачественные опухоли. Ряд авторов считают, однако, что в подобных случаях речь может идти лишь о случайных совпадениях. Метотрексат, считающийся в на­стоящее время лучшим иммунодепрессантом, назначают преиму­щественно в малых дозах, что почти полностью устранило проблему его побочных эффектов. Применяют обычно по 7,5 мг в неделю: в те­чение любых двух последовательных дней 3 раза по 2,5 мг с ин­тервалом между приемами по 12 ч.

Азатиоприн назначают по 150 мг/сут, хлорбутин—по 6—8 мг/сут. Первые признаки клини­ческого эффекта наступают обычно через 3—4 нед. Через 2— 3 мес при хорошей переносимости этих лекарств больных пере­водят на поддерживающее лечение, которое может продолжаться длительно (при необходимости и терапевтическом эффекте до 2—3 лет). Поддерживающие суточные дозы азатиоприна состав­ляют 100—75—50 мг, хлорбутина — 2 мг. Метотресат обычно назначают в неизменной дозе (7,5 мг в неделю), при полной ре­миссии или сомнениях в переносимости эта доза может быть уменьшена до 5 мг. Эффективность каждого из этих препаратов при РА приблизительно равна эффекту препаратов золота.

Пере­носимость их, как правило, хорошая (лучше, чем большинства остальных базисных средств). Однако иммунодепрессанты назна­чают реже в связи с традиционными представлениями об опас­ности аплазии, кроветворения, а также подавления противоинфекционного и особенно противоопухолевого иммунитета. В дей­ствительности же используемые при РА дозы иммунодепрессантов лишь у небольшого числа больных вызывают умеренное угнетение кроветворения (нейтропения, реже тромбоцитопения и анемия), нарушение менструального цикла и сперматогенеза, тошноту, кожный зуд.

Азатиоприн у некоторых больных вызывает холестатическую желтуху. Активирование инфекций встречается редко. Вероятность риска онкологических осложнений при лечении больных РА азатиоприном пока неясна. Метотрексат считается единственным иммунодепрессантом, не оказывающим потенциаль­ного канцерогенного действия.

Значительно реже используется при РА такой иммунодепрессант, как циклофосфамид. Это объясняется тем, что серьезные побочные влияния свойственны ему чаще (помимо осложнений, характерных для всей группы иммунодепрессантов, он способен вызвать обратимое облысение и такое осложнение, как геморра­гический цистит). Однако собственно лечебный эффект этого пре­парата при РА, по-видимому, выше, чем эффект метотрексата, хлорбутина и азатиоприна, т. е. его можно использовать в более резистентных случаях болезни. Начальная суточная доза циклофосфамида составляет 100—150 мг, поддерживающая — 75—50— 25 мг и даже 25 мг через день.

Среди новых иммунодепрессантов заслуживает внимания циклоспорин А, хорошо зарекомендовавший себя в трансплантологии. Он представляет собой грибковый метаболит, обладающий выра­женным тормозящим влиянием на пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов, особенно хелперов. Предполагается, в частности, что препарат угнетает образование рецепторов для интерлейкина2 и блокирует рецепторы для пролактина.

При РА циклоспорин применялся у ограниченного числа больных в суточной дозе 2,5—10 мг/кг, отмечено отчетливое клиническое улучшение, в том числе в двойном слепом исследовании [van Rijthoven A. et al., 1986]. В то же время наблюдались серьезные побочные эффекты: снижение функции почек с нарастанием уровня креатинина, ар­териальная гипертония, желудочно-кишечные расстройства, гипер­плазия десен, парестезии, тремор, гипертрихоз, повышение уровня печеночных ферментов. Побочное действие препятствует более широкому применению циклоспорина в ревматологии. Наиболее перспективны малые дозы: 2,5—3 мг/кг в день.

В последние годы в литературе появились положительные отзывы об отечественном иммунодепрессивном препарате проспидине. Однако отсутствие проверочных исследований пока не позволяет судить о его действительном месте в лечении боль­ных РА.

При появлении инфекционных или гематологических ослож­нений (в частности, снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 2·10 9 /л) иммунодепрессанты необходимо отменить. Их можно назначать вновь после полного исчезновения осложнений, но в уменьшенной дозе (50% от исходной). Противопоказания к их назначению — выраженные цитопении, паренхиматозные поражения печени, сопутствующие инфекции, беременность.

Таким образом, в настоящее время препараты золота и им­мунодепрессанты (особенно метотрексат) являются бесспорно, наиболее эффективными длительно действующими препаратами для лечения больных РА, значительно превосходя в этом отношении остальные базисные средства. В результате их назначения ремиссии развиваются не только значительно чаще, но оказываются более длительными и полными, что позволяет отказаться в эти периоды от приема остальных лекарственных препаратов (включая преднизолон и НПВП).

В применении базисных препаратов осложняющим обстоя­тельством является длительный период, требующийся для уста­новления их эффективности либо неэффективности (до несколь­ких месяцев). Относительно более коротким этот период оказы­вается для и^мунодепрессантов. Для конкретного больного не существует надежных показателей, по которым до начала лечения можно надежно предсказать эффект терапии.

Тем не менее на основании обобщенных данных о сравнительной эффективности базисных препаратов представляется целесообразной следующая схема их использования. При отсутствии явных противопоказа­ний (изменения в анализах мочи и т. д.) следует начинать терапию с препаратов золота. В случае их неэффективности, что стано­вится ясным через 3—4 мес, или непереносимости назначают D-пеницилламин.

При отсутствии удовлетворительных результа­тов через такой же срок препарат заменяют сульфасалазином или салазопиридазином. «Очередность» использования этих базисных средств и D-пеницилламина может меняться, т. е. после вынужденной отмены ауротерапии вполне допустимо назначить сульфасалазин или салазопиридазин, а D-пеницилламин при не­обходимости применить позже. Хинолиновые препараты занимают в этой иерархии последнее место, причем только при относительно легких вариантах болезни. Рассчитывать на их лечебный эффект при тяжелых формах РА практически невозможно. Левамизол не рекомендуется для повседневной практики.

Читать еще:  Лучшие витамины при артрите

Если возможности всех перечисленных базисных средств оказались исчерпанными и активность болезни не подавляется противовоспалительными препаратами, то при отсутствии противо­показаний следует начать терапию одним из иммунодепрессантов. Представляется наиболее рациональным первым применить метотрексат (исходя из возможности применения малых доз, их хорошей переносимости и отсутствия канцерогенное), а при необходимости его замены из-за малого эффекта или побочного действия назначать другие иммунодепрессанты в следующем порядке: азатиоприн, циклофосфамид, хлорбутин.

Подбор адекватного базисного средства может у отдельных больных потребовать весьма много времени. В этот период, осо­бенно если он затягивается, чрезвычайно важно подавить актив­ность процесса и устранить болевой синдром с помощью НПВП, средств местной терапии (см. ниже) и при необходимости — кортикостероидов.

Применение кортикостероидов при РА следует максимально ограничить в связи с частым развитием стероидозависимости и возможностью серьезных осложнений. Не случайно существует афоризм об обратной пропорциональности квалифи­кации ревматолога и частрты назначения им стероидных препа­ратов при РА. Тем не менее у некоторых больных воспалитель­ный процесс бывает настолько ярким, что негормональные проти­вовоспалительные препараты оказываются явно неэффективными и не уменьшают боли в суставах, экссудативные изменения, лихо­радку (динамика лабораторных показателей в первый период тера­пии имеет гораздо меньшее значение).

Необходимо подчеркнуть, что существует своеобразная категория больных РА, у которых практически полностью неэффективны любые нестероидные пре­параты (даже в сочетании и при использовании больших доз), но быстрое и яркое клиническое улучшение достигается при назна­чении даже малых доз преднизолона. Возможно, что это связано с некоторыми качественными особенностями воспалительного про­цесса. В таких случаях приходится назначать стероидные препа­раты—лучше всего преднизолон в суточной дозе 10—15 мг с последующим медленным снижением дозы (после достижения эф­фекта) на ¼ —1/8 таблетки каждые 5—7 дней.

При редко встре­чающихся особенно тяжелых гиперпиретических и суставно-висцеральных формах РА дозу преднизолона иногда необходимо по­высить до 25—30 мг/сут; в подобных случаях отменить его бы­вает очень трудно. Следует учитывать, что уменьшить дозу и тем более отменить гормональные препараты надежно удается лишь в тот период, когда проявляется эффект длительно действующих антиревматоидных средств (т. е. через несколько месяцев приема последних).

В большинстве случаев присоединение небольшой дозы преднизолона к оказавшемуся неэффективным НПВП не сопровожда­ется отменой последнего. В период развития ремиссии или яркого улучшения на фоне лечения базисными препаратами вначале делается попытка снизить дозу преднизолона (до его отмены) и лишь затем, если эта попытка удалась, начать уменьшать дозу нестероидных средств с тем, чтобы при наиболее благоприятных результатах оставить в терапии только поддерживающие дозы базисного препарата.

Фармакологическая группа — Иммунодепрессанты

Описание

В определенных условиях иммунные механизмы, играющие важную роль в защите организма от различных вредных воздействий, могут быть причиной нежелательных реакций. Так, отторжение пересаженных тканей и органов связано с иммунологической несовместимостью. При тканевой несовместимости организм вырабатывает к антигенам чужеродной ткани антитела, которые совместно с лимфоидными клетками вызывают ее повреждение и гибель. По современным данным некоторые заболевания (системная красная волчанка, тромбоцитопеническая пурпура, узелковый периартериит, аутоиммунный гломерулонефрит, неспецифический язвенный колит, ревматоидный артрит и др.) могут рассматриваться как аутоиммунные процессы, возникающие в результате высвобождения содержащихся в организме специфических антигенов. В нормальных условиях эти антигены находятся в связанном состоянии и иммунопатологических реакций не вызывают. В связи с указанными причинами получило развитие новое направление поиска лекарств, тормозящих иммуногенез, подавляющих продукцию антител: поскольку антитела вырабатываются лимфоцитами и плазматическими клетками, иммунодепрессивной активностью должны обладать химические соединения, подавляющие пролиферативные процессы в лимфоидных (иммунокомпетентных) тканях и угнетающие биосинтез нуклеиновых кислот. Как оказалось, иммунодепресивное влияние оказывают многие вещества.

Классифицируют их следующим образом: подавляющие иммунный ответ в целом (например цитостатики), оказывающие специфическое иммунодепрессивное действие ( в т.ч. антилимфоцитарная сыворотка), устраняющие реакции, сопровождающие иммунные процессы, обладающие противовоспалительным и лишь частично иммунодепрессивным действием (например глюкокортикоиды).

Особенно выраженная иммунодепрессивная активность присуща цитостатикам (см. Противоопухолевые средства) — алкилирующим средствам (циклофосфамид, хлорамбуцил, тиотепа, проспидия хлорид и др.), антиметаболитам (меркаптопурин, фторурацил и др.), некоторым антибиотикам (дактиномицин и др.). Представители этих групп применяются в настоящее время как иммунодепрессанты. Специфическим иммунодепрессантом является азатиоприн, близкий по строению и действию к 6-меркаптопурину. Иммунодепрессивные препараты могут снизить тканевую несовместимость и быть весьма эффективными при лечении аутоиммунных заболеваний. Однако ныне существующие препараты не обладают достаточной избирательностью действия, и их применение может сопровождаться побочными явлениями. Они подавляют продукцию интерферона, угнетают кроветворение (приводя к лейкопении, тромбоцитопении, анемии и даже панцитопении), возможно понижение общих защитных функций организма, активация вторичной инфекции, развитие септицемии, при длительном применении они могут способствовать развитию злокачественных новообразований. Иммунодепрессанты (цитостатики, в т.ч. азатиоприн и др.) должны применяться по строгим показаниям с соблюдением необходимых мер предосторожности.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

(циклоспорин А, такролимус, микофенолата мофетил).

Ингибиторы кальцинейрина – циклоспорин А и такролимус селективно подавляют активность и пролиферацию Т-лимфоцитов (преимущественно Т-хелперов) и угнетают выработку провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-2.

Циклоспорин А (сандиммун) – полипептид грибкового происхождения, синтезированный в 1980 г, используется в трансплантологии для предотвращения отторжения трансплантата. В последние десятилетия широко используется для лечения стероидочувствительных форм ХГН при возникновении осложнений ГКС-терапии или повторных рецидивах НС. При этом полная ремиссия НС развивается у 50-70% взрослых.

Установлено, что кроме противовоспалительных эффектов, ЦсА способен восстанавливать отрицательный заряд БМК и уменьшать её порозность, поэтому в последние годы его используют для лечения синдрома Альпорта и диабетической нефропатии.

Доза циклоспорина А при лечении ХГН: 2,5-5 мг/кг в сутки перорально, длительность приема – от 6 месяцев до 2 лет.

Побочные эффекты ЦсА:нефротоксичность, АГ; гепатотоксичность; гиперплазия дёсен; тремор; повышенный риск развития сахарного диабета, гиперкалиемии, ацидоза, гиперурикемии, тромбозов и онкопатологии.

Нефротоксичность — самый серьёзный побочный эффект ЦсА. Азотемия повышается вначале из-за возникновения спазма, а затем – развития гиалиноза приносящих артериол клубочков и прогрессирующего фиброза интерстиция. Циклоспориновая нефротоксичность является дозозависимой и зависит от концентрации ЦсА в крови.

Подбор дозы ЦсА начинают с 2,5 мг/кг веса в сутки, суточную дозу делят на 2 приема через 12 часов. В течение первой недели определяют концентрацию ЦсА в крови: норма у взрослых – от 70 до 180 мг/мл, у детей – 50-125 мг/мл.В дальнейшем концентрация ЦсА в крови контролируется ежемесячно. Одновременно с ЦсА всегда назначается 15-30 мг преднизолона перорально. Если через 6 месяцев эффекта нет – ЦсА отменяется. При наличии положительного эффекта лечение в прежней дозе продолжается до 1 года, далее дозу ЦсА медленно снижают до поддерживающей (около 50 мг/сутки). Общая длительность лечения – около 2-х лет.

Читать еще:  Аппарат по лечению артрита

При повышении АД на фоне приема ЦсА рекомендуется прием дигидропиридиновых БКК (амлодипин, фелодипин), снимающих спазм приносящей артериолы клубочка и препятствующих развитию циклоспориновой нефротоксичности.

Гепатотоксичность. ЦсА элиминируется печенью через желчные пути. Во время терапии ЦсА требуется регулярный контроль трансаминаз, при повышении – отмена препарата. Активность хронических гепатитов В и С, подтверждённая ПЦР ДНК+ является противопоказанием к приему ЦсА.

Гиперплазия дёсен возникает у 30-40% больных, получающих ЦсА, усиливается при назначении БКК. Рекомендуется чистить зубы 4 раза в день, применять метрагил-гель, лечить парадонтоз.

Тремор – проявление нейротоксичного эффекта ЦсА, наряду с бессонницей и раздражительностью. Проходит после отмены препарата. К обратимым реакциям относятся гинекомастия (у мужчин); у женщин – гипертрихоз, алопеция.

Метаболические осложнения. Возможно развитие сахарного диабета, гиперлипидемии, гиперурикемии (особенно при сочетании с диуретиками), гиперкалиемии и ацидоза.

Повышенный риск тромбозов во время терапии ЦсА обусловлен повышением агрегации тромбоцитов.

Повышенный риск развития онкологических заболеваний: саркомы Капоши, рака кожи, рака почки.

Во время беременности возможен тератогенный эффект.

Контроль безопасности лечения ЦсА:

— нефробиопсия перед назначением ЦсА для исключения выраженного фиброза интерстиция;

— контроль АД ежедневно;

— осмотр нефролога ежемесячно,

— контроль концентрации ЦсА в крови ежемесячно (целевой уровень: 70-180 нг/мл);

— контроль уровня креатинина, СКФ и калия крови – ежемесячно.

— Контроль уровня трансаминаз, глюкозы крови, общего белка крови, мочевой кислоты, липидов, общего анализа крови и мочи, суточной потери белка.

— перед началом лечения и затем раз в 6 месяцев – ПЦР на активность выявленных хронических вирусных инфекций: гепатита В и С, цитомегаловируса и др.

— при лечении ХГН более года рекомендуется повторная нефробиопсия для выявления признаков хронической циклоспориновой нефротоксичности.

Такролимус (програф) – наряду с циклоспорином А является селективным цитостатиком из группы ингибиторов кальцинейрина. В основном используется в трансплантологии. Для лечения ХГН используется редко, в дозе 0,15 мг/кг в сутки в сочетании с преднизолоном 0,5-1 мг/кг в сутки). Полные ремиссии достигнуты у 40 % больных, не отвечавших ранее на патогенетическую терапию. Побочные эффекты те же, что у циклоспорина А, но в целом такролимус более токсичен.

Микофенолата мофетил (селлсепт, майфортик) — селективный цитостатик, также использующийся в трансплантологии, а в течение последнего десятилетия – и в консервативной нефрологии. Показанием к назначению ММФ считают первичный ХГН, резистентный к ГКС и циклофосфамиду, а также волчаночный нефрит. ММФ блокирует синтез нуклеотидов, нарушает пролиферацию лимфоцитов и синтез антител В-лимфоцитами.

Начинают подбор дозы ММФ с 1 г/сутки перорально; частым осложнением является диарея. В течение месяца дозу наращивают до 2 г/сутки (на 2 приема). Рекомендуется одновременный прием преднизолона в дозе 15-20 мг для усиления иммуносупрессивного и противовоспалительного эффекта. Для развития стойкой ремиссии рекомендуется длительное лечение ММФ: не менее года в дозе 2 г/сутки, далее с постепенным снижением до 1 г/сутки еще 6-12 месяцев (общая длительность лечения 1,5-2 года). ММФ не вызывает АГ, не нефротоксичен.

Побочные эффекты селлсепта:

гипергликемия, анемия, вирусные инфекции, гепатотоксичность, диспепсии, нейротоксичность, развитие фиброза легких, онкогенный эффект (повышенный риск развития гемобластозов).

Контроль безопасности терапии селлсептом:

— осмотр нефролога ежемесячно;

— контроль уровня общего анализа крови, глюкозы, трансаминаз, липидов, общего белка крови, суточной потери белка с мочой, азотемии – ежемесячно.

— раз в 6 месяцев ПЦР ДНК на активность вирусных инфекций (гепатитов В и С, цитомегаловирусной, герпетической, Эпштейна-Барр).

— через 3 месяца у некоторых больных на фоне приема ММФ появляется сухой кашель, одышка. Необходимо рентгеновское исследование лёгких; при выявлении интерстициальных изменений (фиброза легких) показана отмена ММФ.

При назначении майфортика 1 таб = 1 таб селлсепта.

АНТИЦИТОКИНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ И

M-TOR ИНГИБИТОР

Перспективы иммуносупрессивной терапии ХГН связаны с появлением антицитокиновых препаратов и m-TOR-ингибитора.

Антицитокиновые препараты представляют собой моноклональные антитела к различным медиаторам вопаления или их клеточным рецепторам.

Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-альфа или клеточным рецепторам к нему: инфликсимаб (римикейд), лефлуномид, этанерсепт— эффективны при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите. В нефрологии применяют при вторичном системном амилоидозе; а также при БПГН, АНЦА-ассоциированных васкулитах и волчаночном гломерулонефрите в случае, если иммунодепрессанты 1 линии (ГКС и ЦФ) неэффективны или плохо переносятся.

Лефлунамид используют по 5-25 мг/сутки перорально. Побочные эффекты: тошнота, рвота, гепатотоксичность, супрессия костного мозга. Не имеет тератогенного и онкогенного эффекта.

Римикейд используют в лечении вторичного системного амилоидоза, осложнившего ревматоидный артрит. Вводят внутривенно по 3 мг/кг на 0 – 2 – 6 неделе и затем – каждую 8-ю неделю (до 6 введений), в сочетании с метотрексатом. Лечение может осложняться появлением антител к ДНК, АНФ, фосфолипидам (волчаночноподобным синдром).

Моноклональные антитела к CD20 рецепторам В-лимфоцитов — Ритуксимаб (мабтера): успешно применяют при мембранозной нефропатии, волчаночном нефрите, криоглобулинемическом васкулите с поражением почек. Селективно подавляет пролиферацию и активность В-лимфоцитов, успешно применяется в лечении В-клеточных лимфом. В нефрологии применяется в дозе 375 мг/м 2 : 1 или 2 инфузии с интервалом с 3-4-6 месяцев. У некоторых больных МН и ФСГС однократного введения ритуксимаба достаточно для получения ремиссии.

Побочные эффекты ритуксимаба: лихорадка, миалгии, тошнота и рвота (в случае цитолиза большого количества В-клеток). Для профилактики перед инфузией вводят ГКС и антигистаминные. Другие осложнения: вторичные инфекции, тромбоцитопения, анемия; тератогенный эффект.

Моноклональные антитела к рецептору ИЛ-2: даклизумаб, базиликсимаб – используются в трансплантологии для подавления острого криза отторжения трансплантата.

Моноклональные антитела к С5-фракции комплемента — экулизумаб. С5 компонент системы комплемента входит в «мембран-атакующий комплекс», повреждающий при тяжелых ГН базальную мембрану. Экулизумаб, блокирующий важное звено патогенеза ГН, рассматривается как перспективный препарат для лечения аутоиммунных заболеваний. Предполагается его использование для лечения МКГН 2 типа (болезни плотных депозитов).

Папиллярные узоры пальцев рук — маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни.

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.

Организация стока поверхностных вод: Наибольшее количество влаги на земном шаре испаряется с поверхности морей и океанов (88‰).

Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.

Ссылка на основную публикацию
Статьи c упоминанием слов:
Adblock
detector